Где синтезируется гемоглобин у человека. Нарушения синтеза гема

Порфирии - гетерогенная группа заболеваний, вызванная нарушениями синтеза гема вследствие дефицита одного или нескольких ферментов.

Классификации порфирий

Единой классификации порфирий нет. Порфирии делят по причинам на:

Наследственные . Возникают при дефекте гена фермента, участвующего в синтезе гема;

Приобретенные . Возникают при ингибирующем влиянии токсических соединений (гексохлорбензол, соли тяжелых металлов - свинец) на ферменты синтеза гема.

В зависимости от преимущественной локализации дефицита фермента (в печени или эритроцитах) порфирин делится на:

печеночные – наиболее распространенный тип порфирина к нему относится острая перемежающаяся порфирия (ОПП), поздняя кожная порфирия, наследственная копропорфирия, мозаичная порфирия;

эритропоэтические – врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера), эритропоэтическая протопорфирия.

В зависимости от клинической картины, порфирии делят на:

1. хронические.

Негативные последствия порфирий связаны с дефицитом гема и накоплением в тканях и крови промежуточных продуктов синтеза гема – порфириногенов и продуктов их окисления. При эритропоэтических порфириях порфирины накапливаются в нормобластах и эритроцитах, при печёночных - в гепатоцитах.

Для каждого вида порфирии существует определенный уровень ферментативного дефекта, в результате накапливаются продукты, синтезирующиеся выше этого уровня. Эти продукты являются основными диагностическими маркерами заболевания.

Порфириногены ядовиты, при тяжёлых формах порфирий они вызывают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС и повреждения кожи.

Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.

В коже на солнце порфириногены легко превращаются в порфирины. Кислород при взаимодействии с порфиринами переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород стимулирует ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи.

Порфириногены не окрашены и не флуоресцируют, а порфирины проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. Избыток порфиринов который выводиться с мочой, придает ей темный цвет («порфирин» в переводе с греч. означает пурпурный).

Иногда при лёгких формах наследственных порфирии заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. В некоторых случаях симптомы болезни не проявляются до периода полового созревания, когда повышение образования β-стероидов вызывает индукцию синтеза аминолевулинатсинтазы. Порфирии наблюдают и при отравлениях солями свинца, так как свинец ингибирует аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу. Некоторые галогенсодержащие гербициды и инсектициды являются индукторами синтеза аминолевулинатсинтазы, поэтому попадание их в организм сопровождается симптомами порфирии.

Виды порфирий

Острая перемежающая порфирия (ОПП) – причина – дефект гена, кодирующего ПБГ – дезаминазу. Наследуется по аутосомно-доминатному типу. Происходит накопление ранних предшественников синтеза гема: 5- АЛК (5-ALA) и порфобилиногена (ПБГ).

Бесцветный ПБГ на свету превращается в порфибилин и порфирин, они предают моче темный цвет. АЛК оказывает нейротоксическое действие, приводя к вялому параличу конечностей и парезу дыхательной мускулатуры. Последнее вызывает острую дыхательную недостаточность. Заболевание проявляется в среднем возрасте, провоцируется приемом анальгетиков, сульфаниломидных препаратов, так как они увеличивают синтез АЛК – синтазы.

Клинической симптоматикой являются острые боли в животе, рвота, запор, сердечно-сосудистые нарушения, нервно-психические расстройства. Не наблюдается повышенной чувствительности к свету, так как метаболическое нарушение проходит на стадии, предшествующей образованию уропорфириногена.

Для лечения применяют препарат нормосанг – аргинат гема. Действие основано на том, что гем, по механизму отрицательной обратной связи блокирует трансляцию АЛК – синтазы, а, следовательно, падает синтез АЛК и ПБГ, чем и достигается купирование симптоматики.

Врожденная эритропоэтическая порфирия -это еще более редкое врожденное заболевание, наследуе­мое по аутосомно-рецессивному типу. Молекуляр­ная природа этой болезни точно неизвестна; уста­новлено, однако, что для нее характерен определен­ный дисбаланс относительных активностей уропорфириноген-Ш-косинтазы и уропорфириноген-1-синтазы. Образование уропорфириногена Iв коли­чественном отношении значительно превосходит синтез уропорфириногенаIII-нормального изоме­ра на пути синтеза гема. Хотя генетическое наруше­ние распространяется на все клетки, проявляется оно по неизвестной причине преимущественно в эритропоэтической ткани. Пациенты с врожденной эритропоэтической порфирией экскретируют большие ко­личества изомеров типа I уропорфириногена и копропорфириногена; в моче оба этих соединения само­произвольно окисляются в уропорфирин Iи копропорфиринI-красные флуоресцирующие пигменты. Сообщалось о случае, когда наблюдалось неболь­шое повышение концентрации уропорфиринаIII, но отношение изомеров типа Iи IIIсоставляло пример­но 100:1.Циркулирующие эритроциты содержат бо­льшое количество уропорфирина 1,однако, наивыс­шая концентрация этого порфирина отмечена в клет­ках костного мозга (но не в гепатоцитах).

Отмечается светочувствительность кожи, обусловленная характером спектра поглощения порфириновых соединений, которые образуются в боль­ших количествах. У пациентов отмечаются трещины на коже, часто наблюдаются гемолитические явле­ния.

Наследственная копропорфирия -аутосомно-доминантное нарушение, обусловленное дефицитомкопропорфнрнногеноксидазы -митохондриального фермента, ответственного за превращение копропорфириногена IIIв протопорфириноген IX.Копропорфириноген IIIв больших количествах удаляется из организма в составе фекалий, а также вследствие его растворимости в воде экскретируется в большом количестве с мочой. Как и уропорфириноген, копропорфириноген на свету и воздухе быстро окисляется, превращаясь в красный пигмент копропорфирин.

Ограниченная при этом заболевании способность к синтезу гема (особенно в стрессовых условиях) приводит к дерепрессии АЛК-сиитазы. В результате наблюдается избыточное образование АЛК и порфобилиногена, а также других интермедиатов на пу­ти синтеза тема, образующихся на стадиях, предше­ствующих наследственно заблокированному этапу. Соответственно у пациентов с наследственной копропорфирией обнаруживаются все признаки и симптомы, связанные с избытком АЛК и порфобилиногена, которые характерны для перемежающейся острой порфирии, но помимо этого у них имеется повышенная светочувствительность, обусловленная присутствием избыточных количеств копропорфириногенов и уропорфириногенов. При этом заболе­вании введение гематина также может вызвать по крайней мере частичную репрессию АЛК-синтазы и смягчение симптомов, обусловленных перепрои­зводством интермедиатов биосинтеза гема.

Мозаичная порфирия , или наследственная фоторопорфирия, является аутосомно-доминантным нарушением, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения протопорфириногена в гем. В норме это превращение осуществляется двумя ферментами, протопорфириногеноксидазой и феррохелатазой, локализованны­ми в митохондриях. Судя по данным, полученным на культуре фибробластов кожи, у больных мозаичной порфирией содержание протопорфириногеноксидазы составляет лишь половину нормального количе­ства. У пациентов с мозаичной порфирией наблю­дается относительная недостаточность содержания гема в стрессовых условиях, а также дерепрессированное состояние печеночной АЛК-синтазы. Как от­мечалось выше, повышенная активность АЛК-синтазы ведет к перепроизводству всех интермедиа­тов синтеза гема на участках перед заблокированной стадией. Таким образом, пациенты с мозаичной пор­фирией экскретируют с мочой избыточные количе­ства АЛК, порфобилиногена, уропорфирина и копропорфирина, а с фекалиями выделяют уропорфирин, копропорфирин и протопорфирин. Моча боль­ных пигментирована и флуоресцирует, а кожа чувствительна к свету так же, как и у больных позд­ней кожной порфирией (см. ниже).

Поздняя кожная порфирия , вероятно, является наиболее распространенной формой порфирии. Обычно она связана с теми или иными поражениями печени, особенно при избыточном потреблении ал­коголя или перегрузке ионами железа. Природа ме­таболического нарушения точно не установлена, но вероятной причиной является частичная недоста­точность уропорфириноген-декарбоксилазы. Наруше­ние, по-видимому, передается как аутосомно-доминантный признак, но генетическая пенетрантность различна и в большинстве случаев зависит от наличия нарушений функций печени. В соответствии с предсказаниями моча содержит повышенные коли­чества уропорфиринов типа Iи III;в то же время экскреция с мочой АЛК и порфобилиногена наблю­дается сравнительно редко. Иногда моча содержит весьма значительное количество порфиринов, при­дающих ей розоватый оттенок; при подкислении она чаще всего дает в ультрафиолетовой области розо­вую флуоресценцию.

Печень содержит большие количества порфири­нов и поэтому сильно флуоресцирует, тогда как у эритроцитов и клеток костного мозга флуоресцен­ция отсутствует. Главным клиническим проявле­нием при поздней кожной порфирии является повы­шенная светочувствительность кожи. У больных не наблюдается ни повышенной активности АЛК-синтазы, ни соответственно избыточного содержа­ния в моче порфобилиногена и АЛК; это коррели­рует с отсутствием острых приступов, характерных для перемежающейся острой порфирии.

Протопорфирия , или эритропоэтическая протопорфирия, по-видимому, обусловлена доминантно наследуемой недостаточной активностью феррохелатазы в митохондриях всех тканей; клинически эта болезнь проявляется как острая крапивница, вызы­ваемая воздействием солнечных лучей. Эритроциты, плазма и фекалии содержат повышенные количества протопорфирина IX,а ретикулоциты (незрелые эри­троциты) и кожа (при исследовании с помощью биопсии) часто флуоресцируют красным светом. Печень, вероятно, тоже вносит вклад в повыше­ние образования протопорфирина IX,однако экскре­ции с мочой порфиринов и их предшественников не наблюдается.

Синтез гемоглобина

Синтезированный в митохондриях гем индуцируется синтез цепей глобина на полирибосомах. Гены цепей глобина расположены в 11 и 16 хромосоме.

Цепи глобина формируют глобулы и соединяются с гемом. 4 глобулы нековалентно соединяются в гемоглобин.

Гемоглобин начинает синтезироваться на стадии базофильного эритробласта, а заканчивается у ретикулоцитов. В ретикулоцитах также идет синтез пуринов, пиримидинов, фосфатидов, липида. Чувствительным биохимическим индикатором для отличия ретикулоцитов от зрелых клеток является утрата последними глутаминазы. Глутамин в ретикулоцитах - источник углерода для синтеза порфирина и азота для синтеза пурина.

Строение гемоглобина

Гемоглобин - тетрамерный хромопротеин, имеет массу 64500Да, состоит из 4 гемов и 4 глобинов. Глобины представлены полипептидными цепями различных типов,,,и т.д.-цепь содержит 141 АК, а- цепь – 146 АК. Отдельные участки полипептидных цепей образуют правозакрученные-спирали, особое расположение в пространстве которых формирует глобулы. Глобула -субъединицы содержит 8-спиралей, а-субъединицы –7. Гем располагается в щелях между Е иFспиралями глобина, прикрепляясь через гистидинF 8 к спиралиFс помощью 5 координационной связи железа. Гидрофобные остатки аминокислот окружающие гем, препятствуют окислению железа водой. 4 глобулы с участием гидрофобных, ионных и водородных связей формируют шарообразный тетрамер гемоглобина. Максимально прочные связи, в основном за счет гидрофобных связей, образуются между- и-глобулами. В результате образуются 2 димера 1  1 и 2  2 . Димеры соединяются между собой в основном полярными (ионными и водородными) связями, поэтому взаимодействие димеров зависит от рН. Димеры легко перемещаются друг относительно друга. В центре тетрамера глобулы прилегают друг к другу неплотно, образуя полость.

Функции гемоглобина

Обеспечивают перенос кислорода от легких к тканям. В сутки около 600 литров;

Участвует в переносе углекислого газа и протонов от тканей к легким;

Регулирует КОС крови.

Гем — это порфирин, в центре молекулы которого содержатся ионы железа Fe2+, входящие в структуру путем двух ковалентных и двух координационных связей. Порфирины являются системой из четырех конденсированных пирролов, имеющих метиленовые соединения (-СН=).

Молекула гема отличается плоским строением. Процесс окисления превращает гем в гематин, обозначаемый Fe3+.

Использование гема

Гем — это простатическая группа не только гемоглобина и его производных, но также и миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, фермента триптофанпироллазы, катализируещего окисление троптофана в формилкинуренин. Выделяют трех лидеров по содержанию гемма:

• эритроциты, состоящие из гемоглобина;
• мышечные клетки, имеющие миоглобин;
• клетки печени с цитохромом Р450.

В зависимости от функции клеток меняется тип белка, а также порфирина в составе гема. Гемоглобиновый гем включает протопорфирин IX, а в составе цитохромоксидазы находится формилпорфирин.

Как образуется гем?

Выработка белка происходит во всех тканях организма, но самый продуктивный синтез гема наблюдается в двух органах:

• костный мозг продуцирует небелковый компонент для выработки гемоглобина;
• гепатоциты вырабатывают сырье для цитохрома Р450.

В митохондриальном матриксе пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза является катализатором для формирования 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). На этом этапе в синтезе гема участвует глицин и суцинил-КоА, продукта цикла Кребса. Гем подавляет данную реакцию. Железо, наоборот, запускает реакцию в ретикулоцитах с помощью связывающего белка. При нехватке пиридоксальфосфата понижается активность аминолевулинатсинтазы. Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, барбитураты и сульфаниламиды являются стимуляторами аминолевулинатсинтазы. Реакции вызваны ростом потребления гема цитохромом Р450 для выработки данного вещества печенью.

В цитоплазму из митохондрий попадает 5-аминолевулиновая кислота, или порфобилиноген-синтаза. Данный цитоплазматический фермент содержит, помимо молекулы порфобилиногена, еще две молекулы 5-аминолевулиновой кислоты. При синтезе гема реакция подавляется гемом и ионами свинца. Именно потому повышенный уровень в моче и крови 5-аминолевулиновой кислоты означает отравление свинцом.

В цитоплазме происходит дезаминация четырех молекул порфибилиногена из порфобилиногендезаминазы в гидроксиметилбилан. Дальше молекула может превращаться в упопорфириноген I и декарбоксилироваться в копропорфириноген I. Уропорфириноген III получается в процессе дегидрации гидроксиметилбилана с помощью фермента косинтазы данной молекулы.

В цитоплазме продолжается декарбоксилизация уропорфириногена до копропорфириногена III для дальнейшего возвращения в митохондрии клеток. При этом оксидаза копропорфириноген III декарбоксилирует молекулы протопорфириноген IV (+ О2, -2СО2) дальнейшим окислением (-6Н+) до протопорфирина V с помощью оксидазы протопорфирина. Встраиванием Fe2+ на последнем этапе фермент феррохелатаза в молекулу протопорфирина V завершается синтез гема. Железо поступает из ферритина.

Особенности синтеза гемоглобина

Выработка гемоглобина заключается в производстве гема и глобина:

• гем относится к простетической группе, которая является посредником в обратимом связывании кислорода гемоглобином;
• глобин — это белок, который окружает и защищает молекула гема.

При синтезе гема фермент феррохелатаза добавляет железо в кольцо структуры протопорфирина ІХ для производства гема, низкий уровень которого связан с анемиями. Дефицит железа, как самая частая причина анемии, снижает выработку гема и снова уменьшает уровень гемоглобина в крови.

Ряд лекарственных препаратов и токсинов напрямую блокируют синтез гема, препятствуя ферментам участвовать в его биосинтезе. Лекарственное ингибирование синтеза характерно для детей.

Формирование глобина

Две различные цепи глобина (каждая с собственной молекулой гемма) объединяются для формирования гемоглобина. На самой первой неделе эмбриогенеза цепь альфа объединяется с цепью гамма. После рождения ребенка слияние происходит с цепью бета. Именно комбинация из двух альфа-цепей и двух других составляет полную молекулу гемоглобина.

Комбинация альфа и гамма-цепи образует фетальный гемоглобин. Сочетание двух альфа и двух бета цепочек дает «взрослый» гемоглобин, преобладающий в крови на протяжении 18-24 недели от рождения.

Соединение двух цепей формирует димер — структуру, которая не эффективно транспортирует кислород. Две димеры образуют тетрамер, который является функциональной Комплекс биофизических характеристик контролирует усвоения кислорода легкими и высвобождение его в тканях.

Генетические механизмы

Гены, кодирующие альфа-цепи глобина, находятся на хромосоме 16, а не альфа-цепи — на хромосоме 11. Соответственно, они получили названия «локус альфа-глобина» и «локус бета-глобина». Выражения двух групп генов тесно сбалансированы для нормальной Нарушение баланса приводит к развитию талассемии.

Каждая хромосома 16 имеет два гена альфа-глобина, которые идентичны. Поскольку каждая клетка имеет по две хромосомы, то в норме присутствует четыре указанных гена. Каждый из них производит по одной четверти альфа-цепей глобина, необходимого для синтеза гемоглобина.

Гены локуса бета-глобина локуса располагаются последовательно, начиная с активного во время эмбрионального развития участка. Последовательность выглядит следующим образом: эпсилон гамма, дельта и бета. Существуют две копи гена гамма на каждый хромосоме 11, а остальные присутствуют в единичных экземплярах. Каждая клетка имеет два гена бета-глобина, выражающих количество белка, которое точно соответствует каждому из четырех генов альфа-глобина.

Трансформации гемоглобина

Механизм балансировки на генетическом уровне до сих пор не известен медицине. Значительное количество фетального гемоглобина сохраняется в теле ребенка на протяжении 7 - 8 месяцев после рождения. Большинство людей имеют только след сумм, если таковые имеются, фетального гемоглобина после младенчества.

Сочетание двух альфа и бета-генов образует нормальный взрослый гемоглобин А. Дельта-ген, расположенный между гамма и бета на хромосоме 11, производит небольшое количество дельта-глобина у детей и взрослых — гемоглобин А2, который составляет менее 3% белка.

Соотношение АЛК

На скорость образования гема влияет формирование аминолевулиновой кислоты, или АЛК. Синтаза, запускающая данный процесс, регулируется двумя путями:

• аллостерически с помощью ферментов-эффекторов, которые вырабатываются в процессе самой реакции;
• на генетическом уровне выработки фермента.

Синтез гема и гемоглобина подавляет выработку аминоливулинатсинтазы, образуя отрицательную обратную связь. Стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики сульфаниламиды стимулируют выработку синтазы. На фоне приема лекарств повышается усвоение гема в системе цитохрома Р450, который важен для продукции данных соединений печенью.

Факторы выработки гема

На регуляции синтеза гема посредством уровня АЛК-синтазы отражаются другие факторы. Глюкоза замедляет процесс активности АЛК-синтазы. Количество железа в клетке влияет на синтез на уровне трансляции.

МРНК имеет шпиличную петлю на участке запуска трансляции — железо-чувствительный элемент. Снижение уровня железа синтез прекращается, при высоком — белок взаимодействует с комплексом из железа, цистеина и неорганической серы, чем достигается баланс между выработкой гемма и АЛК.

Нарушения синтеза

Нарушение в процессе синтеза гема биохимии выражается в дефиците одного из ферментов. Результатом становится развитие порфирии. Наследственная форма болезни связана с генетическими нарушениями, а приобретенная развивается под действием токсических препаратов и солей тяжелых металлов.

Недостаточность ферментов проявляется в печени или эритроцитах, что влияет на определение группы порфирии — печеночные или эритропоэтические. Болезнь может протекать в острой или хронической формах.

Нарушения синтеза гема связаны с накоплением промежуточных продуктов — порфириногенов, которые окисляются. Место скопления зависят от локализации — в эритроцитах или гепатоцитах. Уровень накопления продуктов служит для диагностики порфирии.

Токсические порфириногены способны вызывать:

• нейропсихические нарушения;
• поражения кожи из-за фотосенсибилизации;
• нарушение работы ретикулоэндотелиальной системы печени.

При избытке порфиринов моча приобретает пурпурный оттенок. Вызвать обострение болезни может избыток аминолевулинатсинтазы под действием лекарств или выработки стероидных гормонов в подростковом возрасте.

Виды порфирий

Острая перемежающая порфирия связана с дефектом гена, который кодирует дезаминазу и приводит к накоплению 5-АЛК и порфобилиногена. Симптомами являются темная моча, парез дыхательной мускулатуры, сердечная недостаточность. Пациент жалуется на боли в животе, запоры, рвоту. Болезнь может быть вызвана приемом анальгетиков и антибиотиков.

Врожденная эритропоэтическая порфирия связана с низкой активностью уропорфириноген-III-косинтазы и высоким уровнем уропорфириноген-I-синтазы. Симптомами является светочувствительность, которая проявляется трещинами на коже, кровоподтеками.

Наследственная копропорфирия связана с нехваткой копропорфириногеноксидазы, которая участвует в преобразовании копропорфириногена III. В результате фермент окисляется на свету до копропорфирина. Пациенты страдают от сердечной недостаточности и светочувствительности.

Мозаичная порфирия - нарушение, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения протопорфириногена в гем. Признаки — флуоресценция мочи и чувствительность к свету.

Поздняя кожная порфирия появляется при поражениях печени на фоне алкоголизма и избытка железа. С мочой выделяются большие концентрации уропорфиринов типа I и III, что придает ей розоватый цвет и вызывает флуоресценцию.

Эритропоэтическая протопорфирия провоцируется низкой активностью фермента феррохелатазы в митохондриях — источнике железа для синтеза гема. Симптомами является острая крапивница под влиянием ультрафиолета.В эритроцитах, крови и кале появляются высокие уровни протопорфирина IX. Незрелые эри-троциты и кожа часто флуоресцируют красным светом.

Эритропоэз - один из самых мощных процессов образования клеток в организме. За 70 лет человек производит около 3,5 тонн эритроцитов. У взрослого человека эритропоэз протекает в костном мозге. Родоначальниками кроветворения являются стволовые клетки, способные давать все ростки клеток крови.

Эритроидный ряд клеток.

Собственно эритроидный ряд (см. табл. 2.1.1) начинается с проэритробластов - потомков стволовых клеток, у которых появляется чувствительность к эритропоэтину. В проэритробластах начинается синтез гемоглобина, продолжающийся в ряду созревающих клеток. По мере накопления гемоглобина в последующих клетках деление приостанавливается, ядро уменьшается в размере. На последнем этапе ядро из клетки удаляется, затем исчезают остатки РНК, еще выявляемые при специальной окраске в молодых эритроцитах - ретикулоцитах. Наиболее известным фактором, регулирующим эритропоэз, является гормон эритропоэтин (ЭПО), синтезируемый в почках. Уровень ЭПО повышается при быстром развитии гипоксии - обильная кровопотеря, острый гемолиз, острая ишемия почек, подъем в горы. При хронических анемиях уровень ЭПО, как правило, нормален, исключая апластическую анемию, сопровождающуюся чрезвычайно высоким уровнем гормона.

Регуляция эритропоэза

Наряду с ЭПО, в крови присутствуют ингибиторы эритропоэза (ИЭПО). Это разнообразные вещества, часть которых относится к среднемолекулярным токсинам, образующимся в нормальных и патологических процессах. Баланс активности ЭПО и ИЭПО регулирует эритропоэз. При необходимости экстренной регенерации индуцируется эритропоэтиновый механизм - значительное преобладание активности ЭПО над активностью ИЭПО. При почечной недостаточности и ряде хронических заболеваний, сопровождающихся повышенным образованием или нарушением выведения среднемолекулярных токсинов, активность ИЭПО доминирует над ЭПО, что ведет к угнетению эритропоэза и развитию анемии хронических заболеваний.

Синтез гемоглобина

Гемоглобин составляет 95% белка эритроцитов. Молекула гемоглобина состоит из двух пар различных по структуре цепей глобинового белка, в каждой из которых находится железосодержащая протопорфириновая группа - гем. Синтез гемоглобина начинается с ранних этапов эритропоэза и идет путем синхронной продукции гема и глобиновых цепей с образованием законченной молекулы.

Образование гемоглобина регулируется ЭПО, рост концентрации которого ускоряет синтез глобина. Активность поступления железа в клетки костного мозга также регулирует образование гемоглобина. Уровень железа в клетках определяет скорость образования гема. В свою очередь, свободный гем через белки-регуляторы усиливает синтеза глобина. Эта связь систем синтеза гема и глобина синхронизирует их работу - в норме лишь незначительное количество свободного протопорфирина и глобина остается не связанным в гемоглобине.

Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:

· гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,

· миоглобин скелетных мышц и миокарда (17%),

· цитохромы дыхательной цепи,

· ферменты цитохромоксидаза, цитохром P450, гомогентизатоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза, тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.

Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, клетках печени, почек, слизистой кишечника, и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ - "дельта") происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы) протекает в цитозоле. Здесь из двух молекул δ‑аминолевулиновой кислоты образуется циклический порфобилиноген (монопиррол).

После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются с образованием уропорфириногена (тетрапиррол). Их различают два вида - уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза, в образования уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза. Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа. Копропорфириноген III превращается либо в копропорфирин III, либо идет на синтез протопорфирина IX.

Копропорфириноген III окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза). Названия пигментов (уропорфирины и копропорфирины) были даны веществам по источнику их первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называют порфириногенами. Для порфиринов характерно наличие изомерии вследствие различного расположения радикалов.

Регуляция синтеза гема.

1. Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез "своих" белков.

2. Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза.

· гем после взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорный комплекс, связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается. Также имеется отрицательный аллостерический эффект гема на фермент.

· с другой стороны, достаточное количество ионов железа оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы. В клетке имеется особый железосвязывающий белок, который в отсутствии ионов железа обладает сродством к мРНК фермента и блокирует ее трансляцию в рибосоме, т.е. синтез белковой цепи. Ионы железа связываются с этим железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс, что инициирует синтез фермента.

3. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит гипоксия тканей, которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.

4. В печени повышение активности аминолевулинатсинтазы вызывают соединения, усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые токсины, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р450, что снижает внутриклеточную концентрацию свободного гема. В результате происходит дерепрессия синтеза фермента.

70. Схема распада гемоглобина. Основная часть желчных пигментов образуется при распаде гема и гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и представляет собой многоступенчатый процесс: при окислении гемоглобина образуется вердоглобин; после отщепления глобина и железа образуется биливердин, который далее восстанавливается до билирубина. Билирубин - желто-красный пигмент, представляющий собой линейный тетрапиррол, токсичное, жирорастворимое вещество, способное нарушать окислительное фосфорилирование в клетках, в первую очередь в нервной ткани. В крови билирубин либо находится в свободном состоянии, либо в комплексе с альбумином (частично в виде альбумин-фосфатидного комплекса), в меньшем количестве - в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов предотвращает выделение билирубина с мочой. Такая форма билирубина называется свободной (неконъюгированной, несвязанной, непрямой). Она не дает прямой реакции с диазореактивом Эрлиха.

Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (лигандина). В печени, при участии фермента УДФ‑глюкуронилтрансферазы, происходит реакция этерификации - взаимодействие OH‑группы глюкуроновой кислоты с карбоксильными группами билирубина и образование конъюгированного (связанного, прямого) билирубина, представляющего собой парное соединение с одним или двумя остатками глюкуроновой кислоты (моно- или диглюкуронид). Кроме глюкуроновой кислоты в реакцию могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды. В норме конъюгированный билирубин активно секретируется в желчные капилляры, где при участии β‑глюкуронидазы, вновь превращается в свободный билирубин и с током желчи попадает в тонкий кишечник. Здесь ферментами бактериальной флоры он восстанавливается до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть последних всасывается и с током крови вновь попадает в печень, где окисляется до ди‑ и трипирролов. При этом в здоровом организме в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами. Невсосавшаяся часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена и выделяется из организма, окрашивая кал. Незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда –– в почки и выделяется с мочой. На воздухе стеркобилиноген и уробилиноген превращаются, соответственно, в стеркобилин и уробилин.